Nació en la casa Igarondo. El padre era secretario y, cuando él tenía un año, toda la familia se fue a vivir a Beasain.

Se ordenó sacerdote y, en 1918, fue nombrado obispo de Burgo de Osma, en 1924 de Pamplona y en 1928 de Vitoria (la provincia de Gipuzkoa también formaba parte de su diócesis). Vivió en ese puesto los turbulentos años de la 2ª República y de la Guerra Civil , y no gozó de muy buenas relaciones con los mandatarios de uno y otro lado.

Antes de la instauración de la república, y siguiendo la tendencia tradicional de la Iglesia, reprobó la conducta de las fuerzas políticas en su propósito de derrocar a la monarquía. En ese contexto –en el que se creó un ambiente contrario a la Iglesia- no resulta de extrañar que, una vez implantada la república, las autoridades expatriaran a Mateo Muxika y al cardenal Segura; fueron expulsados a Francia en 1931, bajo la acusación de conspirar contra ella en compañía de carlistas y nacionalistas. Regresó en 1933.

Se mostró partidario, aunque no directamente, del proceso abierto para lograr el estatuto de autonomía. Por otra parte, trabajó a favor de la cultura vasca en el recién construido seminario de Vitoria.

En 1936, cuando Franco se alzó contra las autoridades de la República, Muxika, conforme con los claros postulados de la Iglesia española, expresó que no era legítimo apoyar la República. Aun así, cuando el movimiento nacionalista cristiano de Euskal Herria (PNV) y los sacerdotes de su entorno tomaron postura a favor de la República, Muxika advirtió y denunció los excesos de los rebeldes. No firmó en 1937 el manifiesto a favor del régimen de Franco que había suscrito la casi totalidad de obispos de España, siendo obligado por las autoridades civiles a dejar su puesto de obispo.

Nuevamente tuvo que exiliarse (a Kanbo). Regresó en 1947 y vivió en Zarautz hasta su muerte.